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危及生命卻找不到外因? 炎性腸病元兇藏在基因組里


www.51jianwz.com  來源: 科技日報  日期: 2020-03-26

  炎性腸道疾病又稱炎性腸病。它有別于普通腸炎,是一種目前無法治愈、可能危及生命的消化道疾病,其主要表現為非感染性的自發性炎癥。如此令人困擾的疾病,其背后病因至今仍“懸而未決”。我國科學家25日在線發表于《自然》雜志上的一項成果,也許可以為這個問題提供一個答案。
 
  該項研究由廈門大學細胞應激生物學國家重點實驗室莫瑋教授課題組和韓家淮院士課題組合作開展。他們發現,人體自身基因組內靜默的內源性逆轉錄病毒激活后,產生的大量“類病毒”,大舉“進攻”并激發細胞“自殺式保護”,引起基因組的不穩定性和腸細胞壞死,最終導致大量炎癥的產生。
 
  莫瑋告訴科技日報記者,他們的最新研究為炎性腸道疾病的成因提出了一個新的機制,為靶向治療炎性腸道疾病提供了新思路。
 
  最小患者有出生20天的嬰兒 病因尚不完全明確
 
  炎性腸道疾病就是慢性腸道炎癥性疾病,主要包括克羅恩病和潰瘍性結腸炎,多發于結腸和回腸末端。臨床上,患者會表現出反復發作的腹痛、腹瀉,有時會有血便的現象。反復的炎癥會引起腸梗阻,需要手術切除。而多次腸梗阻手術切除術,會導致患者吸收功能嚴重受損,危及生命。此外,慢性腸道炎癥性疾病患者罹患腸道腫瘤幾率是普通人的4倍。
 
  據了解,炎性腸道疾病早先發現于西方發達國家,但近些年其發病率在亞洲、南美、非洲等發展中國家突增。來自2014年中國疾病預防控制中心的一份數據顯示,中國2005年到2014年間,炎癥性腸病總病例約為35萬。
 
  那么,哪些因素可以觸發該疾病?“炎癥性腸病的病因尚不完全明確,目前醫學界普遍認為是先天遺傳和后天環境觸發多種因素相互作用所致。”莫瑋介紹說,該疾病大部分為散發性,雖然基因遺傳因素很重要,但基因會不會爆發出來,與后天生活方式的改變有一定關系。如長期吃甜食、高脂、油炸等不健康食品;紊亂的作息習慣;心理壓力等都可以增加患病風險。
 
   “炎癥性腸病的高發人群是中青年,但最小的也有出生20天的嬰兒。”莫瑋說。此前有媒體曾報道一例典型病例,其嬰兒的父母并不知道自身攜帶隱性遺傳基因,導致4個孩子經歷了拉肚子、發燒、脫水、便血、休克直到死亡。幸好,在第5個寶寶出生后,醫生診斷出患有炎癥性腸病,及時治療后患者病情穩定。
 
  莫瑋表示,總體來說,由于病因廣泛,很難確定患病個體的致病因素,導致該疾病治療難度大,并且對已患病的患者,該病極易復發。現有的治療策略多為抗炎對癥治療,并不能根治。
 
   “守護者”甲基化轉移酶 功能明顯削弱或喪失
 
  在真核生物的基因組中,存在大量不編碼序列,其中就包含了一系列叫做內源性逆轉錄病毒的序列。莫瑋課題組發現,該病毒和炎癥性腸病的發生有著密切關系。
 
  內源性逆轉錄病毒的來源起始于幾千上萬年前,在人類的進化過程中,遠古病毒感染人體后插入到宿主的體內基因組中,甚至種系細胞基因組中。在繁衍過程中不斷被遺傳,被改造,最終形成我們現在細胞內的內源性逆轉錄病毒。“這類基因約占人體總基因含量的8%左右,目前對其功能知之甚少。”莫瑋說。
 
   “內源性逆轉錄病毒不像現在的肺炎病毒、流感病毒,這類病毒并不是‘很毒’,能和我們共生。前提是,它們絕大多數時候需要處于靜默狀態以維系細胞的穩定性,不能隨心所欲地在細胞中活動。”莫瑋解釋道,一旦它們“活躍”甚至能夠引起癌癥以及嚴重的神經退行性疾病,如漸凍癥。
 
  在細胞中,是誰在做這項“維穩”工作?莫瑋團隊發現,健康的腸干細胞中,有一種甲基化轉移酶“SETDB1”,就像個“守護者”,能夠抑制內源性逆轉錄病毒的激活,以保證基因組的穩定性,維持腸干細胞穩態以及腸道上皮的完整性。而在炎性腸炎病人樣品中,這個“守護者”的功能有明顯的削弱或者喪失。
 
   “沒有堤壩攔著,水就會到處流淌。”莫瑋團隊通過構建動物模型發現,一旦“守護者”失守,原來被“關”在基因組中的這些內源性逆轉錄病毒就會被釋放,轉錄出類似逆轉錄病毒的RNA。
 
   “細胞體內有各種報警機制,警惕外來病原體,根據外來病原體的種類、數量,發出不同等級的警報,使細胞做出相應等級的反應。與普通病毒不同,這些‘類病毒’RNA能夠被一種不常見的核酸‘監測器’(ZBP1)發現。”莫瑋說,該“監測器”被激活后,細胞感知到靠自身的抗病毒機制已經無法清除,會拉響最高級別警報,細胞以犧牲自己來延緩病毒的擴散,以及招募“援軍”免疫細胞的到來。
 
  傷敵一千,自損八百。干細胞的壞死伴隨細胞內容的分泌與釋放,雖然能誘導局部免疫炎癥反應,但是也能引起腸道上皮完整性受損,使得腸道免疫平衡被破壞,大量的淋巴細胞入侵,最終導致了免疫性腸炎。
 
  基因組不穩定性 產生自發性炎癥的根源
 
  據了解,侵入人體的流感病毒的RNA,會激活“ZBP1”,導致肺上皮細胞壞死,引發嚴重的肺炎。而在非感染情況下,“ZBP1”如何被激活,啟動壞死,一直是細胞死亡領域未解之謎。
 
  為此,莫瑋團隊利用連續時間點的轉錄組測序以及多個小鼠模型發現,不穩定基因組產生的內源性“類逆轉錄病毒”是直接激活“ZBP1”、引發細胞壞死的關鍵信號。“病人自身的類病毒得不到清除,‘監測器’不斷激活細胞壞死,就不停地促發腸道炎癥。”莫瑋團隊認為,基因組不穩定性是炎性腸炎病人產生自發性炎癥的根源。
 
  經典主流的壞死通路是由腫瘤壞死因子這類細胞外因子誘導起始的,也就是說死亡信號來自于外來環境。而該團隊研究首次發現,細胞壞死是由細胞基因組的不穩定觸發的,死亡信號來自于細胞本身。如果說,基因組失去穩定,內源性逆轉錄病毒“活躍”起來,與“SETDB1”這“第一道防線”失守有著不可推卸的責任。那么,是什么因素導致“SETDB1”失守?
 
   “‘SETDB1’功能削弱或喪失的原因有很多。這個分子是一種表觀遺傳分子,它很容易受到外界環境變化的影響從而調整它的表達,如氣溫、飲食習慣、基因突變,都有可能引起‘SETDB1’功能的喪失。這也是我們將繼續探索的問題之一。”莫瑋說。
 
  據莫瑋介紹,在發生炎癥的過程中,“ZBP1”還招募了一個隊友蛋白質“RIPK3”協作,激活了細胞壞死關鍵蛋白“MLKL”,進而誘發細胞壞死。因而,作為這個過程中的關鍵節點,對“RIPK3”“MLKL”的抑制,也為治療炎性腸炎提供了新的靶點。
 
  莫瑋表示,關于“類病毒”被激活的細節,還沒有完整地被掌握。未來團隊希望能夠在這些方面找到突破口,一方面能夠回答細胞死亡領域的重要科學問題,另一方面為炎性腸炎找到更好的治療方法。
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